四个情同手足的乌龟少年一直生活在隐秘的下水道中，在师父的训练下，他们成为了功夫高超的“忍者神龟”，渴望被人类接纳的四小只，在人类朋友艾普的帮助下，开始追踪一个神秘的犯罪集团，但随着一支强大变种生物军队的降临，同样属于变种生物的忍者神龟们知道，这下大麻烦来了……

2044年的纽约，大反派朗格勾结外星恶势力试图毁灭地球，大量外星人通过神秘传送门入侵，将城市化为灰烬。忍者神龟们虽负隅顽抗仍不敌敌人攻势，死伤惨重。怀抱着忍者最强武器——希望，忍者神龟们决定回到过去时空，找到开启传送门的钥匙，阻止朗格，恢复世界和平。里奥纳多的弟子凯西肩负起这一使命，他在过去时空与女记者艾普利尔·奥尼尔成功接头，并和忍者神龟们汇合，开启了拯救世界的行动。“我们的未来，我们自己做主”忍者神龟们向朗格发起了终极挑战。